Pasadena. Leonard, Sheldon, Howard e Raj sono quattro giovani scienziati che lavorano insieme al California Institute of Technology. La grande intelligenza ne fa tra le menti più valide del Paese, ma di contro li rende socialmente degli inetti: il loro legame d’amicizia è infatti cementato dalla rispettiva condizione, essendo dei nerd e geek a tutti gli effetti. Fuori dal lavoro, il tempo libero dei quattro trascorre principalmente tra la lettura di fumetti, partite a videogame e giochi di ruolo, e la visione di film e serie TV di fantascienza e supereroi; l’assenza di ragazze è una costante nelle loro vite. Questa scialba routine cambia radicalmente quando Penny, una ragazza di provincia giunta in California per coltivare il sogno di diventare attrice, si trasferisce nell’appartamento di fronte a quello di Sheldon e Leonard. La nuova vicina di pianerottolo, bella ed esuberante, di cui Leonard si innamora a prima vista, è l’esatto opposto dei quattro amici; lo strano e complicato mondo dei ragazzi finisce ben presto per scontrarsi con quello semplice e superficiale di Penny, e le loro tranquille esistenze vengono stravolte. Con il passare degli anni, il gruppo si allarga con quelle che diventeranno le migliori amiche di Penny, Bernadette e Amy, a loro volte scienziate nonché destinate a diventare l’interesse amoroso, rispettivamente, di Howard e Sheldon, oltre a Stuart, titolare della fumetteria frequentata dai quattro amici.